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日前，ECHA向注冊(cè)者發(fā)布了關(guān)于在評(píng)估化學(xué)品的皮膚致敏性時(shí)如何可靠地結(jié)合不同來(lái)源的替代數(shù)據(jù)的建議。該建議是基于經(jīng)合組織（OECD）的一份名為《Guideline on Defined Approaches for Skin Sensitisation》的新指南，由OECD皮膚致敏性判定方法專(zhuān)家組（OECD Expert Group on Defined Approaches for Skin Sensitisation；EG DASS）制定完成。該指南包含評(píng)估一種物質(zhì)是否為皮膚致敏劑的明確方法，并對(duì)致敏性強(qiáng)弱進(jìn)行分類(lèi)。

這種分類(lèi)非常重要，因?yàn)镽EACH要求評(píng)估皮膚致敏的效力。如果采用這種判定方法（defined approaches，DAs）在皮膚致敏性和效力方面得出結(jié)論，將可以取代目前常用的體內(nèi)淋巴結(jié)試驗(yàn)（LLNA），從而減少對(duì)動(dòng)物的測(cè)試。

皮膚致敏劑（skin sensitiser）是一類(lèi)皮膚重復(fù)接觸后產(chǎn)生皮膚致敏反應(yīng)的物質(zhì)。皮膚致敏反應(yīng)一般是由于致敏物與體內(nèi)蛋白質(zhì)的共價(jià)結(jié)合。它是一個(gè)由分子啟動(dòng)并產(chǎn)生系列關(guān)鍵事件（key events, KEs），最終造成過(guò)敏性皮炎的作用過(guò)程。分子啟動(dòng)是第一個(gè)關(guān)鍵事件（KE1），由皮膚蛋白質(zhì)中親電物質(zhì)與親核中心的共價(jià)結(jié)合開(kāi)始，即蛋白結(jié)合（protein binding）。第二個(gè)關(guān)鍵事件（KE2）發(fā)生在角質(zhì)形成細(xì)胞中，包括炎癥反應(yīng)以及與特定細(xì)胞信號(hào)通路（如抗氧化/電泳反應(yīng)元件（ARE）依賴(lài)通路）相關(guān)的基因表達(dá)變化，即角化細(xì)胞活化（keratinocyte activation）。第三個(gè)關(guān)鍵事件（KE3）是樹(shù)突狀細(xì)胞的激活（dendritic cell activation），通常通過(guò)特定細(xì)胞表面標(biāo)志物、趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)評(píng)估。第四個(gè)關(guān)鍵事件（KE4）是T細(xì)胞增殖，最終造成過(guò)敏性接觸性皮炎。

根據(jù)該指南，致敏性判定的方法（DA）為使用一組定義的信息源生成一個(gè)固定的數(shù)據(jù)解釋程序（DIP）（如數(shù)學(xué)模型、基于規(guī)則的方法）并應(yīng)用于目標(biāo)物質(zhì)，以得出預(yù)測(cè)，而無(wú)需專(zhuān)家判斷。致敏性判斷的信息源（數(shù)據(jù)）一般來(lái)自體外化學(xué)分析法(in chemico)、體外試驗(yàn)（in vitro）和計(jì)算機(jī)模擬評(píng)價(jià)(in silico)等。多個(gè)信息源的數(shù)據(jù)可以在DAs中一起使用以獲得與動(dòng)物試驗(yàn)相同或更好的預(yù)測(cè)能力，從而預(yù)測(cè)人類(lèi)的反應(yīng)。DAs的方法組合可以克服個(gè)別獨(dú)立方法的一些局限性，以提高對(duì)獲得的總體結(jié)果的可信度。

在使用DA之前，測(cè)試實(shí)驗(yàn)室應(yīng)考慮所有有關(guān)測(cè)試化學(xué)品的相關(guān)信息，如測(cè)試化學(xué)品的識(shí)別特征（CAS，SMILES等）、化學(xué)結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)（如果可用）等，以確定該特定DA是否適用于試驗(yàn)化學(xué)品。

該DAs中包含196種化學(xué)品的綜合數(shù)據(jù)集，包括DA預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)、個(gè)人信息源數(shù)據(jù)、高度精確的LLNA和人類(lèi)斑貼預(yù)測(cè)試驗(yàn)（HPPT）數(shù)據(jù)以及理化性質(zhì)數(shù)據(jù)。這些化學(xué)品中，168種具有LLNA分類(lèi)，66種化學(xué)品具有HPPT分類(lèi)，這些分類(lèi)均經(jīng)EG DASS認(rèn)可，并用于評(píng)估DAs的性能。該數(shù)據(jù)集主要包含化妝品成分，但也包含跨領(lǐng)域使用的其他類(lèi)型的化學(xué)品，如防腐劑、染料或食品成分。數(shù)據(jù)集的化學(xué)成分多種多樣，如這些化學(xué)品所涵蓋的物理化學(xué)性質(zhì)所示：它包含小分子和大分子（分子量范圍為30至512 g/mol）、疏水性和親水性物質(zhì)（對(duì)數(shù)P范圍為-3.9至9.4）、固體和液體（熔點(diǎn)范圍為-122至253oC）、揮發(fā)性和非揮發(fā)性物質(zhì)（沸點(diǎn)范圍為-19至445oC）等。

▌該指南中推薦的DAs目前共有以下三種：

◆“三取二”（2o3）策略
用于評(píng)估皮膚致敏性危害（分陰性、陽(yáng)性）。該策略包含OECD正式描述的導(dǎo)致皮膚過(guò)敏KEs前三個(gè)中的至少兩個(gè)。KE1：蛋白質(zhì)結(jié)合（直接肽反應(yīng)性分析（direct peptide reactivity assay，DPRA））；KE2：角化細(xì)胞活化（KeratinoSens?）；KE3：樹(shù)突狀細(xì)胞激活（人類(lèi)細(xì)胞系激活試驗(yàn)（human cell line activation test，h-CLAT））。2o3 DA中的數(shù)據(jù)解釋程序（data interpretation procedure，DIP）是一種透明、基于規(guī)則的方法，無(wú)需專(zhuān)家判斷。該策略通過(guò)KE1-3相關(guān)的三種國(guó)際公認(rèn)的非動(dòng)物分析方法（即DPRA、KeratinoSens?、h-CLAT），以未定義的順序進(jìn)行連續(xù)測(cè)試，預(yù)測(cè)皮膚過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)兩個(gè)KEs進(jìn)行分析，如果這些分析的結(jié)果一致，則相應(yīng)地預(yù)測(cè)化學(xué)品為陰性或陽(yáng)性。如果前兩次分析結(jié)果不一致，則運(yùn)行剩余KE的分析。

◆ 基于UN GHS效力分類(lèi)的綜合測(cè)試策略（Integrated Testing Strategy，ITSv1）
用于評(píng)估皮膚致敏性危害和效力（分GHS 1A、1B和NC，即強(qiáng)致敏性、中等到弱致敏性、無(wú)分類(lèi)）。該策略包括導(dǎo)致皮膚過(guò)敏KEs中的KE1和KE3，并包括對(duì)皮膚致敏性的計(jì)算模擬預(yù)測(cè)（in silico）。使用DPRA定量評(píng)估蛋白質(zhì)結(jié)合（KE1），按致敏性強(qiáng)弱評(píng)0-3分；h-CLAT定量評(píng)估樹(shù)突狀細(xì)胞激活（KE3），按致敏性強(qiáng)弱評(píng)0-3分；(Q)SAR軟件Derek Nexus（ITSv1）提供了對(duì)皮膚敏感性的計(jì)算模擬預(yù)測(cè)，按有無(wú)致敏性評(píng)0-1分。DPRA或h-CLAT其中一種方法可用時(shí)，既可進(jìn)行評(píng)估，三種方法均可用時(shí)，評(píng)估結(jié)果最為可靠確切。具體分類(lèi)方法如下：

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◆ 基于ITSv1修改后的策略（ITSv2）
用于評(píng)估皮膚致敏性危害和效力（分GHS 1A、1B和NC，即強(qiáng)致敏性、中等到弱致敏性、無(wú)分類(lèi)）。該方法將ITSv1中計(jì)算模擬預(yù)測(cè)方法由Derek Nexus軟件變更為OECD QSAR Toolbox。評(píng)估執(zhí)行策略與ITSv1基本一致。

▌三種方法的部分預(yù)測(cè)性能數(shù)據(jù)如下：

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注：敏感性（sensitivity, Sens)）表示真陽(yáng)性率，特異性（specificity, Spec）為真陰性率，平衡準(zhǔn)確度（balanced accuracy, BA）為敏感性和特異性的平均值。由于參考數(shù)據(jù)的不平衡性，同一方法的不同分類(lèi)結(jié)果存在差異。

這三種DAs均具有較高的準(zhǔn)確度，在具體使用過(guò)程中，還可通過(guò)結(jié)合實(shí)際物質(zhì)情況選擇合適方法及策略以達(dá)到更高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。其中，有些DAs并不適用于金屬、無(wú)機(jī)化合物、UVCB和混合物等物質(zhì)。另外，在采用LLNA數(shù)據(jù)運(yùn)行DPRA 、KeratinoSens?、h-CLAT等DAs預(yù)測(cè)Log P > 3.5類(lèi)物質(zhì)時(shí)靈敏度比較低，而且采用LLNA數(shù)據(jù)相比HPPT數(shù)據(jù)更容易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，即目前的參考物質(zhì)數(shù)量不足以對(duì)Log P > 3.5的物質(zhì)得出確定度高的結(jié)論。

此外，在臨界判斷范圍附近的單個(gè)分析結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生不確定的DA預(yù)測(cè)（低置信度），該指南對(duì)每種DA的臨界判斷范圍進(jìn)行了說(shuō)明。如DPRA方法的結(jié)果臨界范圍為4.95% - 8.32%，當(dāng)肽鏈消耗小于4.95%時(shí)則可初步判定為陰性，大于8.32%則為陽(yáng)性。為了避免臨界范圍導(dǎo)致的錯(cuò)誤判斷，KeratinoSens?、h-CLAT兩種方法均需要多次運(yùn)行。在DPRA方法中，當(dāng)肽鏈消耗在3-10%（僅使用半胱氨酸時(shí)則為9%-17%）之間時(shí)也要多次運(yùn)行以得到確切結(jié)果。例如初次運(yùn)行結(jié)果為3%~4.95%，則進(jìn)行第二次運(yùn)行，兩次結(jié)果為陰性則最終結(jié)果為陰性，如果兩次不一致則運(yùn)行第三次，取其中兩次相同的結(jié)果作為最終結(jié)果（陰性、陽(yáng)性或臨界值（Borderline））。

對(duì)于最終危害/效應(yīng)分類(lèi)，具有高置信度的DA預(yù)測(cè)被認(rèn)為是決定性的，低置信度的DA預(yù)測(cè)則是非決定性的（Inconclusive）。例如Log P>3.5的化學(xué)品獲得的陰性h-CLAT結(jié)果具有較低的置信度，可能會(huì)導(dǎo)致不確定的2o3 DA預(yù)測(cè)。該指南也專(zhuān)門(mén)對(duì)不同的DA置信度結(jié)果進(jìn)行了最終危害/效應(yīng)分類(lèi)說(shuō)明。

策略ITSv1和ITSv2分別用到了QSAR預(yù)測(cè)工具Derek Nexus和OECD QSAR Toolbox，只有在DPRA和h-CLAT中至少一種方法可用的情況下才有使用QSAR預(yù)測(cè)的必要，否則這兩種DAs均不可使用。指南中也對(duì)兩種QSAR預(yù)測(cè)工具的使用方法和應(yīng)用范圍進(jìn)行了說(shuō)明。

總的來(lái)說(shuō)，OECD的這個(gè)皮膚致敏性判定指南將多種方法原理進(jìn)行結(jié)合用于未知物質(zhì)的皮膚致敏性判斷，即保證了準(zhǔn)確率，操作難度也不高，可以在不進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)的情況下很好的解決致敏性判定的問(wèn)題，符合人道主義精神的同時(shí)還能節(jié)省試驗(yàn)周期。ECHA目前已經(jīng)認(rèn)可該方法并建議注冊(cè)單位積極采用該方法獲取數(shù)據(jù)。相關(guān)REACH注冊(cè)企業(yè)也可以積極響應(yīng)起來(lái)，將該方法應(yīng)用到實(shí)際產(chǎn)品的注冊(cè)中。