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▌ICH M7

《評估和控制藥物中DNA 反應性（致突變）雜質以限制潛在的致癌風險》（ICH HARMONISED GUIDELINE--ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK-M7(R1)），于2013年2月發(fā)布，2017年5月獲得ICH大會監(jiān)管成員采納并推薦ICH監(jiān)管機構采納。

該指南旨在提供一個可用于遺傳毒性雜質的鑒別、分類、限定和控制的可行性框架，以限制潛在的致癌風險。意在補充ICH Q3A(R2)、Q3B(R2) 和M3(R2)支持開展人類臨床試驗和藥品上市許可的非臨床安全性研究

▌遺傳毒性雜質

遺傳毒性雜質是指在較低水平時也有可能直接引起DNA損傷，導致DNA突變，可能引發(fā)癌癥的DNA反應性物質，大部分為親電試劑，如亞硝胺類物質。

◆ 遺傳毒性雜質: Genotoxic impurities, GTI

◆ 潛在遺傳毒性雜質: Potentially genotoxic impurities, PGI

▌遺傳毒性雜質的鑒別

根據(jù)ICH M7指南，遺傳毒性雜質鑒別可采用兩種方法：

通過數(shù)據(jù)庫和文獻檢索致癌性和遺傳毒性數(shù)據(jù)(致突變性)(CPDB，IRIS，NTP，ECHA等)

使用(定量)結構活性關系(QSAR)進行計算。采用QSAR方法預測細菌突變試驗（AMES）的結果來進行毒性評估。并采用兩種QSAR預測方法：一個方法基于專家規(guī)則（expert rule-based），另一個方法基于統(tǒng)計學(statistical-based)。QSAR模型符合OECD導則。如果兩種模型結果一致則認為結果可靠，如果結果不一致則需要提供支持數(shù)據(jù)進行專家分析。

▌遺傳毒性雜質的分類

根據(jù)文獻數(shù)據(jù)庫或者QSAR計算所得出的危害評估的結果，可將雜質分為5個類別，詳細分類見下表。

▌遺傳毒性雜質的限定

TTC：使用計算毒理學關注閾值（Threshold of Toxicological Concern, TTC）方法計算遺傳毒性雜質可接受攝入量

特異性限度：可以根據(jù)嚙齒動物致癌數(shù)據(jù)，例如TD50值來計算化合物特異性的可接受攝入量；也可以使用基準劑量代替TD50值作為致癌效價的量化指標，例如基準劑量限置下限10%（BMDL10）