世界衛生組織（WHO）和國際標準化組織（ISO）農藥通用名技術委員會2022年（臨時）批準并公布了由美國、日本、德國和中國申請的15種農藥新品種的英文通用名（表1），分別涉及殺蟲殺螨劑4種、殺螨劑1種、殺蟲劑3種、除草劑7種。其中，米伏拉納、modoflaner、替戈拉納和尤米伏拉納為WHO批準的國際非專利藥名，主要用于家禽和寵物身上的螨蜱虱等寄生蟲防除，也可用于公共衛生和農業殺蟲；flupyroxystrobin 既可用作殺菌劑也可用于公共衛生蟲媒防控；殺螨劑螺螨雙酯和殺蟲劑硫蟲酰胺，除草劑氟草啶、氟嘧啶草醚、氟氯氨草酯、氟砜草胺和溴草松7種農藥為中國自主創制的新品種。螺螨雙酯和硫蟲酰胺及其制劑產品已獲中國農業農村部農藥登記批準，氟氯氨草酯、氟草啶和氟砜草胺在中國登記的同時，其制劑產品已獲柬埔寨農藥登記批準。
▌殺蟲(螨)劑
按作用機制和結構類型，WHO和ISO在2022年新公布的8種殺蟲(螨)劑可分為異唑啉、間苯二酰胺、芳基吡唑、特特拉姆酸、雙酰胺、甲氧基丙烯 酸酯和RNA干擾(RNAi)7大類。
1.1 異唑啉類殺蟲殺螨劑
米伏拉納和尤米伏拉納為新開發的異唑啉類殺寄生蟲劑，可分別看作對洛替拉納(lotilaner) 和艾司索拉納(esafoxolaner)的苯環等進行結構修飾得到(圖1)。從化學結構上推測米伏拉納和尤米伏拉納的作用機制與洛替拉納和艾司索拉納相同，主要為γ-氨基丁酸門控氯離子通道變構調節劑。研究結果表明：米伏拉納及其外消旋體以300μmol/L濃度浸漬處理對美洲花蜱幼蟲殺死率不低于80%(30min)，不大于25mg/kg體重劑量灌胃處理大鼠對其身上美洲狗蜱殺死率不低于50%(48h)；尤米伏拉納藥效約為其外消旋體的2倍，2者分別按劑量0.5mg/kg體重和1.0 mg/kg體重注射處理牛后5~110d對其身上的微小扇頭蜱的速效性和持效性均優于阿福拉納及其他異唑啉類殺蟲劑 (以阿福拉納為例，10~20d達到不低于50%殺死率，至多在60~65d維持不低于50%殺死率)。此外，根據化學結構和作用機制的相似性推測這2種異唑啉類殺蟲殺螨劑對農業和公共衛生上的鱗翅目、半翅目、纓翅目、雙翅目和蜱螨目等多種害蟲或蟲媒均有效。
米伏拉納和尤米伏拉納的創制思路與合成路線見圖1。其中，米伏拉納可以異唑蟲酰胺和沙羅拉納的中間體1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮經羥醛縮合、脫水、環合、酯水解、酸胺縮合和超臨界流體色譜(SFC)手性分離得到，尤米伏拉納則可以由中間體1-(3-氯-4-氟-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮與阿福拉納(afoxolaner)和艾司索拉納的關鍵中間體縮合脫水后直接在奎寧類手性相轉移催化劑的作用下環合而成。
1.2 間苯二酰胺類殺蟲殺螨劑
Modoflaner是日本三井化學農業公司研制開發的又一間苯二酰胺類殺蟲劑，其結構類同溴蟲氟苯雙酰胺(broflanilide)及中國創制的環丙氟蟲胺(cyproflanilide)，不同處是引入了碘和氟代吡啶結構。推測modoflaner的作用機制主要也是通過變構調節γ-氨基丁酸門控氯離子通道來發揮作用，與米伏拉納和尤米伏拉納等異唑啉類殺蟲殺螨劑的類同。室內生測研究表明，modoflaner在100mg/L 濃度時對斜紋夜蛾、小菜蛾和灰飛虱的殺死率達70%以上(6d)，以0.04μg/cm2劑量暴露接觸處理或以0.0064mg/L飼喂處理對貓櫛頭蚤成蟲殺死率均達95%(48h)，以劑量0.2μg/cm2 暴露處理對美洲花蜱若蟲、蓖子硬蜱成蟲和紅扇頭蜱成蟲的殺死率均達90%(48h)，以劑量0.032μg/只體外注射后7d可使微小扇頭蜱雌成蟲不產卵或所產的卵不孵化。Modoflaner的創制思路與合成路線見圖2，其中碘化和酰胺化的合成次序值得進一步研究。
1.3 芳基吡唑類殺蟲殺螨劑
替戈拉納(開發代號BCS-CW88522、BAY 1272858)是拜耳作物科學公司發現、拜耳動保公司開發的新型芳基吡唑類殺蟲殺螨劑，是nicofluprole 的優化衍生物。替戈拉納也被認為是γ-氨基丁酸門控氯離子通道變構調節劑。研究表明，替戈拉納 100mg/L浸漬希伯來鈍眼蜱幼蟲、抗性微小牛蜱雌成蟲或拌食飼喂貓櫛頭蚤成蟲、銅綠蠅1齡幼蟲和家蠅成蟲的殺死率(42d或2d)和卵孵化抑制率(7d)均為100%，按20μg/只注射微小牛蜱雌成蟲的卵孵化抑制率為100%(7d)，按5μg/cm2體外接觸貓櫛頭蚤、紅扇頭蜱和蓖子硬蜱的成蟲及希伯來鈍眼蜱幼蟲的殺死率為100%(48h)，按10mg/kg體重腹腔注射家鼠后對美洲狗蜱幼蟲和貓櫛頭蚤成蟲防效均大于80%(2、9d)，按100g/hm2噴霧處理對桃蚜、辣根猿葉甲、草地貪夜蛾和抗性二點斑葉螨的防效達100%(6、7d)。由于作用機制獨特，替戈拉納對多種敏感性和抗性害蟲均有效，在動物保健和作物保護領域具有較好應用前景。替戈拉納的創制思路與合成路線見圖3，其可由鹵代苯甲酸經硼化后與鹵代吡唑偶聯而成，合成策略與 nicofluprole的相同。
1.4 特特拉姆酸類殺螨劑
螺螨雙酯是青島科技大學新研制的特特拉姆酸類殺螨劑，是用正丁氧基替換2-異戊基得到的螺螨酯衍生物。螺螨雙酯具有觸殺和胃毒作用，對螨卵、若螨和成螨均有效，其作用機制與螺螨酯相同，即通過抑制害螨體內脂肪合成、阻斷能量代謝而殺死靶標節肢動物。螺螨雙酯對紅蜘蛛、黃蜘蛛、銹壁虱、茶黃螨、朱砂葉螨和二斑葉螨等多種害螨以及梨木虱、榆蠣盾蚧和葉蟬等害蟲均有效，防效優于同劑量螺螨酯。螺螨雙酯的殺卵作用突出，1mg/L浸漬處理朱砂葉螨的卵殺死率達100%(48h)，優于螺螨酯。24%螺螨雙酯SC已在中國農業農村部登記，兌水稀釋3 600~4800倍在柑橘紅蜘蛛出現早期施用可有效控制其為害。螺螨雙酯的創制思路和合成路線見圖4，其合成可共用螺螨酯的關鍵中間體。
1.5 雙酰胺類殺蟲劑
硫蟲酰胺(開發代號HY366)是青島科技大學發現的又一新型殺蟲劑，也是繼氯氟氰蟲酰胺 (cyhalodiamide)、四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole) 和氟氯蟲雙酰胺(fluchlordiniliprole)之后第4個中國自主創制的、英文通用名獲ISO批準的雙酰胺類殺蟲劑。硫蟲酰胺的作用機制與氯蟲苯甲酰胺和四氯蟲酰胺相同，為魚尼丁受體變構調節劑。研究結果表明，硫蟲酰胺具有胃毒作用和根內吸活性，1mg/L處理甜菜夜蛾3齡幼蟲的殺死率達90%以上 (4d)。10%硫蟲酰胺SC已在中國農業農村部登記，以450~600mL/hm2推薦劑量莖葉噴霧處理防治甘藍小菜蛾。硫蟲酰胺的創制思路與合成路線見圖5，合成可共用雙酰胺殺蟲劑的關鍵中間體。
1.6 甲氧基丙烯酸酯類殺蟲劑
Flupyroxystrobin是第1個甲氧基丙烯酸酯類殺蟲劑(非殺螨劑)，由英國帝國化學工業公司研究發現并由其繼承公司先正達公司進行開發。推測其作用機制與嘧菌酯、啶氧菌酯、嘧螨酯和嘧螨胺等同類品種相同，均為Qo線粒體的呼吸作用抑制劑。Flupyroxystrobin最先作為殺菌劑被發現，按25mg/L 莖葉處理對大麥白粉病、蘋果瘡痂病、藤本植物霜霉病和番茄晚疫病具有優異的防治效果，同時對小麥葉銹病和水稻稻瘟病也有不同程度的預防作用，但對花生褐斑病無效。作為殺蟲(蚊)劑，flupyroxystrobin與氯菊酯等擬除蟲菊酯類殺蟲劑無交互抗性，以20 mg/L(乙醇溶液)處理埃及伊蚊(Aedes aegypti)2~5d雌成蟲的擊倒率(1h)和殺死率(48h)分別為67%和100%，處理斯氏按蚊(Anopheles stephensi) 的擊倒率和殺死率均為100%，優于滴滴涕(10mg/L) 而接近或優于高效氯氟氰菊酯(2mg/L)；以5mg/L處理上述2種蚊子的殺死率也均達到100%，優于滴滴涕(5 mg/L)和高效氯氟氰菊酯(0.2mg/L)；以2%在高溫下摻雜至低密度聚乙烯(LDPE)或高密度聚乙烯 (HDPE)聚合物壓片并存放2~8周及以上時間也都對上述2種蚊子具有優異的擊倒和殺死作用。此外，flupyroxystrobin與4-三氟甲基煙酰胺(氟啶蟲酰胺的代謝物)復配對斯氏按蚊的擊倒和殺死還具有協同增效作用。Flupyroxystrobin的創制思路與合成路線見圖6，合成時可共用嘧菌酯和啶氧菌酯的關鍵中間體。
1.7 RNAi類殺蟲劑
Ledprona為干擾馬鈴薯甲蟲性狀基因GS2的特異性重組雙鏈核糖核酸(RNA)，是美國生物農藥企業綠光生物科學公司新開發的第1款噴灑型RNA生物殺蟲劑，也是第1個獲得ISO英文通用名批準的RNA農藥。該殺蟲劑通過特異性的RNAi過程，抑制馬鈴薯甲蟲蛋白酶亞基PSMB5(Proteasome subunit beta type-5)的表達而導致其停止進食，同時使害蟲因自身代謝產物累積而死亡。基于ledprona獨特的作用機制，國際殺蟲劑抗性行動委員會(IRAC)有意將RNAi介導的靶向抑制劑列為新的第35組。
室內生測和田間試驗表明，ledprona單劑或混合物噴霧或澆灌處理馬鈴薯和茄子后，可有效控制科羅拉多馬鈴薯甲蟲并減少植株葉損耗和落葉，其藥效與劑量呈正相關。進一步的研究表明，用浸有ledprona 2.55mg/L的馬鈴薯初生葉飼喂處理科羅拉多馬鈴薯甲蟲2齡幼蟲，6h可引起幼蟲死亡和靶標m RNA的表達下降，48h可使幼蟲體內的PSMB5蛋白水平降低，6d就可引起90%的死亡率，而靶標m RNA和蛋白水平不會隨時間推移而恢復；在室溫下用ledprona 1.65~16.43 mg/L噴施馬鈴薯植株后14d對馬鈴薯甲蟲的殺死率和馬鈴薯的保葉率與多殺菌素(4.39mg/L)處 理相當。Ledprona對靶標生物具有高度特異性而不影響非靶標生物，在環境中容易快速降解為核酸而對生態友好，其處理也不涉及作物基因修飾，特別適用于有害 生物綜合治理和抗性管理。Ledprona的制劑產品 Calantha?已在美國申請登記，有望于近期獲批上市。
Ledprona是一個包含490個堿基對的RNA，其長序列由靶向PSMB5 m RNA的dsRNA子序列(含460個堿基對)和兩端轉錄所必需的轉錄間隔區 (ITS)側翼序列(各含有15個堿基對)組成。其中， 堿基對由腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鳥嘌呤(G)和尿 嘧啶(U)4種嘌呤和嘧啶堿基構成；具有生物活性 的dsRNA子序列正義鏈和反義鏈的分子式分別為C4409H5398N1794O3208P460和C 4331H5385N1625O3234P460，其堿基序列見圖7。Ledprona可通過體外無細胞 RNA 制造平臺進行規模化生產，其田間用量和生產成本的控制對其商業化至關重要。
▌除草劑
按作用機制和結構類型，ISO在2022年新公布的7種除草劑可分為N-苯基酰亞胺(又稱苯基尿嘧啶)、嘧啶苯甲酸、吡啶氧羧酸、N-二唑芳甲酰胺、 異唑啉酮和吡啶羧酸6大類。
2.1 N-苯基酰亞胺類除草劑
氟草啶(開發代號QYNS101)是將肟引入苯嘧磺草胺得到的具有旋光性的觸殺滅生性除草劑。通過抑制靶標雜草的原卟啉原氧化酶 (PPO)，氟草啶對反枝莧、稗草和牛筋草等禾本科和闊葉雜草的防效優于其外消旋體和(S)-對映體。研究表明，氟草啶以7.5、15g/hm2在2~3葉期莖葉處理馬唐、稗草、綠色狗尾草、牛筋草、日本看麥娘和茼麻的防效均在85%以上(21d)；以15~60g/hm2苗前土壤處理對婆婆納、播娘蒿、薺菜、茼麻、反枝莧和綠色狗尾草的防效在85%以上(28d)，同時對玉米、棉花、大豆和花生安全；以30g/hm2苗前土壤處理對耐吡嘧磺隆的千金子、螢藺和鴨舌草的防效在85%以上(21d)，同時對移栽的5葉期粳稻安全。該產品在柬埔寨的制劑登記已獲批準，在中國的品牌″快如風″制劑產品也正在登記之中。氟草啶的創制思路與合成路線見圖8，合成時可共用苯嘧磺草胺的關鍵中間體。
2.2 嘧啶苯甲酸類除草劑
氟嘧啶草醚是金壇市信德農業科技有限公司將鄰三氟甲基苯甲醛肟引入雙草醚得到的新型除草劑，后由江蘇省農用激素工程技術研究中心有限公司進行商業化開發。與雙草醚相同，氟嘧啶草醚為乙酰乳酸合成酶(ALS)的抑制劑，通過葉片、葉鞘和根系吸收(但不能通過芽鞘吸收)而發揮殺草活性。氟嘧啶草醚對丁香蓼、鱧腸、千金子、稗草、鴨舌草和碎米莎草等多種水稻田雜草具有防除作用，除草活性依次降低。研究表明，氟嘧啶草醚莖葉處理對1~1.5葉期的稗草、紅腳稗和雙穗雀稗等雜草具有優異的防效(≥95%)，優于嘧啶肟草醚和五氟磺草胺；20%氟嘧啶草醚WP制劑田間按225~450g/hm2施用對早、中稻直播田間4~7.5葉期稗草、紅腳稗和雙穗雀稗等稗草的總體防效達98.9%及以上，優于2.5%五氟磺草胺OF(制劑用量900mL/hm2)。同時，氟嘧啶草醚對不同品種水稻具有較好的安全性，對稗草的選擇指數達到6.2，這可能與該除草劑對水稻ALS的抑制作用會很快被解除而對稗草的則不能有關。氟嘧啶草醚的創制思路與合成路線見圖9，其可直接由雙草醚縮合得到。
2.3 吡啶氧羧酸類除草劑
氟氯氨草酯(開發代號KAI-141012)是在氯氟吡氧乙酸(fluroxypyr)的β-羰基位引入甲基得到氟氯氨草酸后，與四氫糠醇酯化得到的糖酯。推測氟氯氨草酯的作用機制與氯氟吡氧乙酸(異辛酯)相同，為生長素模仿劑。氟氯氨草酯具有內吸傳導活性， 對多種耐草甘膦的抗性雜草和難防除的小灌木和藤本雜草有優異防效，且其低溫效果穩定，持效期是草甘膦的1.5~2.0倍以上。
進一步的研究表明，氟氯氨草酯及其酸以1000g/hm2苗前施用對耐吡嘧磺隆和五氟磺草胺的鴨舌草也具有較高防效，同時對水稻的選擇安全性較高；以1000g/hm2施用對2~3葉期的稗草、馬唐、鴨舌草、茼麻和豬殃殃的防效在85%以上(21d)；以400g/hm2施用對2~3葉期的耐雙草醚和/或氰氟草酯的稗草、馬唐和千金子的防效也在85%以上，且除草活性顯著優于其(S)-對映體和外消旋體的，但對水稻存在一定的藥害(氟氯氨草酯劑量為100g/hm2時對水稻安全)。該產品在柬埔寨的制劑登記已獲批準，在中國的品牌″冠虎″制劑產品也正在登記之中。氟氯氨草酯的創制思路與合成路線見圖10， 合成時可共用氯氟吡氧乙酸的關鍵中間體。
2.4 N-二唑芳甲酰胺類除草劑
異丙三唑吡啶(開發代碼NC-656)和氟砜草胺(開發代碼QYR601)分別是由日本日產公司和中國青島清原農冠作物科學有限公司開發的水稻田除草劑，具有全新的特征結構N-二唑芳甲酰胺。該類除草劑也為乙酰輔酶A羧化酶(HPPD)抑制劑，對水稻田多數禾本科、部分闊葉和莎草科雜草均有效。其中，異丙三唑吡啶以50g/hm2莖葉處理對水田雜草稗草、千金子和碎米莎草具有優異的防效(藥后14d的防效在90%以上)，對水稻安全，同時對馬唐、白藜、狗尾草、反枝莧(70%~90%)、茼麻和玉米具有不同程度的防除效果(40%~70%)。氟砜草胺對2~3葉期的稗草(劑量不低于3.75 g/hm2)、馬唐(劑量不低于7.5g/hm2)和狗尾草(劑量不低于15g/hm2)的防效在85%以上(21d)，同時對反枝莧、繁縷和茼麻也有一定的防效；苗后莖葉處理對4~5葉期的馬唐(30g/hm2)、茼麻(30g/hm2)和綠色狗尾草(60g/hm2)的防效達100%(21d)，對千金子(60g/hm2)的防效達到85%；苗前封閉處理對耐吡嘧磺隆和五氟磺草胺的稗草、千金子、野慈姑和鴨舌 草等的防效在85%以上(60g/hm2，21d)。同時，氟砜草胺對包括龍洋16敏感品系在內的粳稻和秈稻具有較高的選擇安全性(對稗草的選擇指數大于5)，但其(S)-對映體對水稻存在一定的藥害，生產過程中應盡量予以控制。該產品在柬埔寨的制劑登記已獲批準，在中國的品牌″稻普瑞″制劑產品也正在登記之中。異丙三唑吡啶和氟砜草胺的創制思路與合成路線見圖11，合成時需要注意其晶型。
2.5 異唑啉酮類除草劑
溴草松(開發代碼KAI-172402)是用溴對二氯異草松(bixlozone)苯環2-位上的氯進行替換得到的新型除草劑。推測其作用機制與二氯異草松和異草松相同，為1-脫氧-Ｄ-葡萄糖-5-磷酸酯(DOXP)抑制劑。該除草劑與現有的主流除草劑無交互抗性，對多花黑麥草、豬殃殃、婆婆納、牛繁縷、野燕麥、稗草、龍葵、反枝莧和馬齒莧等多種重要的抗性雜草也有效。由于具有莖葉活性和土壤活性，溴草松可苗前或苗后處理，用于小麥、水稻、玉米、大豆、棉花、大蒜、花生、西瓜、油菜、白菜和花椰菜等作物田多種禾本科和闊葉雜草防除，預計2025年在中國登記上市。溴草松的創制思路見圖12，推導其合成路線與二氯異草松和異草松相似，可共用后2者的中間體進行合成。
2.6 吡啶羧酸類除草劑
Indolauxipyr 是由陶氏益農公司研制的新型選擇性除草劑，后由其重組公司科迪華農科公司進行開發。Indolauxipyr 為氯氟吡啶酸(florpyrauxifen)的衍生物，其氰基甲酯(indolauxipyr-cyanomethyl，CAS 登錄號2251111-18-7)為開發重點。室內生測結果表明，indolauxipyr及其甲酯以35g/hm2在1~2葉期莖葉噴霧處理對油菜、向日葵及闊葉雜草和莎草苘麻、反枝莧、白藜、白苞猩猩草和油莎草都具有較好殺滅效果(14d 不低于75%)，而對小麥、水稻、玉米、稗草和大狗尾草的生物活性相對較低；以17.5g/hm2 在2~3葉期莖葉噴霧處理對小麥和大麥相對安全，同時對婆婆納、虞美人、野芥和野芝麻等具有較好殺滅效果(21d)。進一步的溫室和多地田試結果表明，indolauxipyr的氰基甲酯、炔丙酯和芐酯按酸用量10~20g/hm2苗后莖葉噴霧處理對春小麥和冬小麥田間的田春黃菊、敏感和耐2,4-滴和磺酰脲除草劑的虞美人、野芥、婆婆納、地膚、白藜、繁縷、卷莖蓼、矢車菊、絲路薊、球果紫堇、無香母菊和德國洋甘菊等多種闊葉雜草的防效優異，且氰基甲酯和炔丙酯的優于芐酯的，持效期長至近3個月。Indolauxipyr及其氰基甲酯的創制思路與合成路線見圖13，合成時可共用氯氟吡啶酯的關鍵中間體。
3 總結與展望
農藥新品種的持續研究開發、登記上市與推廣應用為用戶提供了更多可供選擇的工具，有利于農藥減量增效和保護生物多樣性行動的開展，為維持農業及經濟社會的可持續發展提供重要支撐。在研究開發得到新的農藥品種后，向ISO或WHO申請國際英文通用名是將產品推向市場的重要一環。1998—2022年，先后有273種新農藥的英文通用名獲ISO和WHO批準(部分年份有硝化抑制劑等非農藥品種)，其中中國創制的有35種(圖14)，約占12.8%。從數量趨勢上看，獲批的國際新品種在逐年下降而中國的在上升。
2022年英文通用名獲WHO和ISO批準的農藥新品種中，中國創制的農藥品種占比達到了46.7%，而且部分產品還在中國和柬埔寨等國取得了或即將取得農藥登記批準。這充分反映了中國企業發力農藥創新和應用推廣的成果。另一方面，2022年公布的農藥新品種多可視為從已有品種優化而來，故可利用后者的中間體進行合成，其作用機制和防治對象也與之相似。此外，WHO發布的4個殺寄生蟲劑在農業和公共衛生領域具有較好的應用前景（特別是用于抗性害蟲防治），具有殺菌活性的 fluroxystrobin 在公共衛生領域殺蚊的應用也值得借鑒，首個獲批的噴灑型RNAi殺蟲劑 ledprona 也有望對生物農藥開發發揮引領作用。在新農藥創制方面，對已有品種的羥基或羧基等進行保護或者選擇不同的成酯形式也可能會有新的發現。
展望未來，應進一步加強對這些新發布品種的研究，從生產上優選原藥和制劑的最優工藝提高質量而降低成本，從作用機制和抗性發展規律等方面研究開發合適的劑型、配方和混用方案，在減量增效地實現產品價值的同時延長其生命周期。同時， 積極探索產品的新應用及其配套的應用技術和實踐方案，在確保作物、環境和生態安全的前提下，實現有效的有害生物綜合治理和抗性管理。無論如何， 應當將這些公布的農藥新品種推向市場，讓其走向終端，成為用戶真正信賴可用的、具有競爭力和生命力的新工具和生產資料。
※ 以勒申明：
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