聯合國糧食與農業組織（FAO）和世界衛生組織（WHO）倡導通過健全的生命周期管理減少農藥使用風險，推薦將有害生物綜合治理（IPM）和病媒生物綜合管理（IVM）作為防治有害生物的首選方法，鼓勵各國農藥管理部門執行《FAO/WHO國際農藥管理行為守則》。產品質量控制是農藥全生命周期管理中至關重要的一環，是促進包括微生物農藥在內的生物農藥使用，實現IPM和IVM管理目標的重要基礎。為協助各國做好微生物農藥質量管理，在全球范圍內協調微生物農藥產品標準的制定和使用，2024年FAO和WHO首次聯合發布第一版《FAO/WHO微生物農藥標準制定和使用手冊》（以下簡稱《微生物農藥標準手冊》），本文對其進行了系統介紹，供我國農藥生產、使用和管理等相關單位參考。
圖1 FAO農藥全生命周期管理
▌背景
在FAO和WHO 現已發布的300多種（有效成分計）農藥產品標準中，僅含有4種生物農藥標準（表1），與其倡導的IPM/IVM管理理念和對生物農藥的需求相比都存在很大差距。2017年，在參考《OECD微生物農藥國家資料評審報告指南》（經濟合作與發展組織OECD，2006）等OECD相關生物農藥導則的基礎上，FAO和WHO聯合制定并發布了《FAO/WHO植保和衛生用微生物、植物源和信息素類產品登記指南》。同時考慮到微生物農藥與化學農藥在有效成分特性及產品質量控制領域的巨大差異，將原《FAO/WHO農藥產品標準制定和使用手冊》（2016，第一版第3次修訂）（以下簡稱為原《手冊》）分拆為2個部分，分別為2022年發布的《FAO/WHO化學農藥產品標準制定和使用手冊》（第二版）以及2024年發布的第一版《微生物農藥標準手冊》，后者取代原《手冊》中的第9章—微生物農藥產品標準。兩部手冊分別針對化學農藥和微生物農藥標準制定，兩者相互關聯，在程序等通用章節方面具有相似性，但在資料要求和判定標準等部分內容上存在明顯差異。
▌《微生物農藥標準手冊》介紹
2.1 基本情況及特點 《微生物農藥標準手冊》將微生物母藥（MPCA）定義為：具有有害生物防控作用的微生物（原生動物、真菌、細菌、病毒或其他顯微鏡級別的自我復制有機體）及其相關代謝物。微生物活性成分包含微生物活體和（或）非活體，同時包括細胞增殖（生長）過程中產生的相關代謝物或毒素以及生長介質中產生的、沒有被人為改變過的物質；微生物農藥制劑（MPCP）定義為：含有已登記或擁有使用說明標簽的 MPCA 的產品。上述定義與OECD和FAO/WHO參考指南中的定義一致。
表1 現有FAO/WHO生物農藥標準
在原《手冊》第9章的基礎上，《微生物農藥標準手冊》增加了微生物農藥品種，其中明確涵蓋的微生物包括細菌、真菌和病毒，但病毒目前僅重點關注桿狀病毒（Baculovirus），不包含轉基因生物、RNA 干擾技術類產品和大的生物體（Macro-organism）等。增加了劑型規范模板，包含母藥在內的7種微生物農藥劑型，包括母藥（TK）、顆粒劑（GR）、可濕性粉劑（WP）、水分散粒劑（WG）、可分散片劑（WT）、懸浮劑（SC）和種子處理懸浮劑（FS）。另外根據上述OECD指南和FAO/WHO指南相關內容，結合標準制定的特點，細化了申請資料要求。
根據《微生物農藥標準手冊》，申請微生物農藥FAO/WHO標準，總體呈現以下幾個特點：1.視產品具體情況，可引用公開發布的信息作為資料要求的一部分，或申請報告豁免；2.不需要制定有效成分CIPAC（國際農藥分析協作委員會）分析方法，可使用實驗室內自行驗證或經過同行比對（peer validation）驗證過的方法，無需對方法進行大范圍協同驗證；3.試驗報告不一定由OECD GLP實驗室出具；4.目前尚未開展微生物農藥的相同產品認定評審，后期可能會考慮主要針對蘇云金桿菌的母藥等同性認定。
2.2 微生物農藥母藥標準申請 對于微生物母藥標準申請，資料要求主要包括以下幾個方面內容：微生物定性、母藥及有效成分組成、定量分析方法、生產工藝以及毒理和環境毒理數據等。申請FAO/WHO微生物農藥產品標準，微生物有效成分要求定性到菌株級別，并提交國際認可的菌株保存中心的菌株樣品代號，以證明其安全性，同時識別潛在的不良影響。目前全球共有48家國際培養物保藏機構（IDA），分布在26個國家或者地區，國內有3家獲得布達佩斯條約國際保藏中心資格的菌種保存中心，分別為中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心（CGMCC）、中國典型培養物中心（CCTCC）和廣東省微生物菌種保藏中心（GDMCC）。通常情況下，應使用最方便、成熟的微生物分析技術對微生物有效成分進行明確識別。如需使用更先進的、基于分子識別的鑒別技術，如通過PCR進行DNA擴增以進行后續測序/雜交等方法進行的基因型鑒定，則必須為基因（或DNA/RNA的一部分）和引物的選擇提供解釋和說明。
微生物母藥中有效成分含量需以g/kg、g/L、菌落形成單位（CFU）、生物效價單位或其他適當的以單位重量或體積計的微生物單位表示，需要注意的是，微生物農藥含量應以活性微生物而不是總微生物的含量計。除有效成分外，微生物母藥中還可能含有培養基及微生物污染物和次生化合物等，視需要也需提供相關含量或限量信息。上述信息需提供3～5批次母藥的質量控制數據（標準全項檢測報告）及儲存穩定性數據予以佐證，并與生產工藝中反映出的信息一致。
因CIPAC不制定和發布微生物農藥有效成分分析方法，按照《微生物農藥標準手冊》的要求，微生物農藥母藥及相關雜質的定量方法需進行實驗室內確認以及實驗室間的同行驗證，并提交相關驗證報告和數據。
與化學農藥不同，微生物農藥標準中的相關雜質來源分為以下3類：微生物污染物、化學雜質（來自生產過程中）和次生化合物。對于微生物農藥中微生物污染物限量的管理，國際社會中普遍認可的準則為《OECD關于微生物有害生物防治產品中微生物污染物限量的文件》。該文件在廣泛借鑒美國、加拿大、歐盟以及各類國際組織制定的食品和飲用水中微生物限量準則的基礎上，規定了微生物農藥登記管理中需要進行篩查的微生物污染物清單及限量。篩查對象主要包括人類致病菌，并不涵蓋植物致病菌。致病菌依據其危害主要分為四類，包括嚴重危害、中等危害且有廣泛傳播的潛在性、中等危害且有有限傳播的潛在性和其他需要關注的致病菌。具體篩查要求視產品的生產工藝和質量控制情況做最后確定。與行業一般推薦采用0.1%的感染繁殖體數量作為雜菌的限量指標不同，文件對雜菌限量采用了食品和飲用水中的限量值，因微生物在人體和環境中的運行機制存在很大不同，部分對于微生物農藥來說過于嚴格。我國目前還未要求微生物產品登記時進行致病菌的篩查，僅要求檢測廣義的雜菌率指標并提供限值。
表2 微生物農藥母藥標準申請資料
2.3 微生物農藥制劑標準申請 傳統化學農藥制劑產品申請FAO/WHO產品標準，在所使用的原藥經過FAO/WHO評價的前提下，除通用信息外，制劑產品僅需要提供批次全項檢測數據即可（緩釋劑型和長效蚊帳等WHO劑型產品除外）。相較之下，微生物農藥制劑申請FAO標準需要提供的資料較多，除批次檢測數據外，還需提供產品組成、理化性質、常儲數據以及6項急性毒性數據和部分生態毒理數據（如已對微生物農藥母藥的危害和暴露進行了評估，對于微生物農藥制劑，可減免該部分資料）。
因大多數微生物對高溫敏感，適用于常規化學農藥的CIPAC MT 46.4熱貯穩定性試驗可能不適用于微生物農藥，因此《微生物農藥標準手冊》要求微生物農藥熱儲后僅對相關理化指標進行檢測，而不檢測有效成分含量。另外，對在低溫貯存時可能影響有效成分含量的固體制劑，也需要進行低溫穩定性檢測，以確定溫度對有效成分含量的影響。對于微生物農藥制劑標準中的部分質量控制指標，依據產品特性，可考慮制定更加寬松的限量，如自動分散性和懸浮率可允許＜60%，濕篩指標可允許＞2％等。
表3 微生物農藥制劑標準申請資料
▌我國企業申請FAO/WHO微生物農藥標準面臨的機遇及挑戰
在全球各國不斷提高化學農藥準入門檻以及消費者對食品和環境安全日益關注的大背景下，FAO/WHO等國際組織以及各國農藥管理部門均鼓勵包括微生物農藥在內的生物農藥發展，包括縮短登記評審時間和降低評審費用等。從FAO/WHO首家產品標準角度，與化學農藥相比，申請微生物農藥標準所需報告無嚴格GLP要求，費用遠低于化學農藥；有效成分分析方法也無需為CIPAC方法，且在合理解釋的前提下，可提供大量查閱資料用于代替試驗報告，為我國企業申請制定FAO/WHO微生物農藥標準創造了良好的外部條件。另外，中國農業農村部發布《到2025年化學農藥減量化行動方案》以及《“十四五”全國農藥產業發展規劃》，旨在實施病蟲害綠色防控和農藥減量增效行動，在降低化學農藥使用的同時，鼓勵促進生物農藥使用，對生物農藥登記實施“綠色通道”政策，而且我國是除了美國以外生物農藥登記品種最為豐富的國家，已登記生物農藥有效成分152個、產品2 000余個，生物農藥特別是微生物農藥管理制度相對規范，已發布微生物農藥產品質量相關標準50多項，微生物農藥的毒理學試驗準則5項、微生物農藥環境安全試驗類準則9項以及部分微生物農藥生產規程類標準，以上為我國企業申請制定FAO/WHO微生物農藥標準提供了堅實的政策和技術支持。
盡管如此，中國企業申請制定FAO/WHO微生物農藥標準仍存在諸多挑戰。首先，現行OECD和CIPAC等部分國際通行配套試驗準則并不完全適用于微生物農藥，微生物農藥各項管理及試驗準則均有待制定或規范。如因OECD皮膚致敏性導則適用性的問題，歐盟默認所有微生物農藥均為皮膚致敏性物質，除非另外提供證據說明。用于建立微生物有效成分含量分析方法的實驗室內及實驗室間確認導則均缺乏，《微生物農藥標準手冊》也未對此進行明確。其次，部分微生物農藥FAO/WHO標準所需資料在我國微生物農藥登記時并未要求提供，如對生產用主菌種的要求、對單個雜菌（微生物污染物）的定性定量要求；或部分要求不同，如分析方法的實驗室內或實驗室間驗證等，都給我國企業申請制定標準增加了難度；另外，我國微生物生產企業相較于化學農藥生產企業，總體規模較小，實力相對較弱，我國企業已成功申請化學農藥FAO/WHO產品標準40多個，但至今在微生物農藥尚未有突破。最后，企業在微生物農藥開發時往往注重藥效，而產品鑒別不清影響安全性的確認；以及缺乏經驗豐富的檢測實驗室等，都給微生物農藥標準申請帶來了一定的挑戰。
建議我國生物農藥生產企業可充分發揮現有優勢，熟悉標準制定相關要求，加大專業人才的培養力度，牽頭制定部分通用類或產品類國際標準，在填補國際空白的同時增強我國在生物農藥管理領域的話語權，加快我國生物農藥走出去的步伐。
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