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▌ 法規背景

一、什么是ICH M7？

《評估和控制藥物中DNA 反應性（致突變）雜質以限制潛在的致癌風險》（ICH HARMONISED GUIDELINE--ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK-M7(R1)），于2013年2月發布，2017年5月獲得ICH大會監管成員采納并推薦ICH監管機構采納。

該指南旨在提供一個可用于遺傳毒性雜質的鑒別、分類、限定和控制的可行性框架，以限制潛在的致癌風險。意在補充ICH Q3A(R2)、Q3B(R2) 和M3(R2)支持開展人類臨床試驗和藥品上市許可的非臨床安全性研究。

二、什么是遺傳毒性雜質？

遺傳毒性雜質是指在較低水平時也有可能直接引起DNA損傷，導致DNA突變，可能引發癌癥的DNA反應性物質，大部分為親電試劑，如亞硝胺類物質。
1、遺傳毒性雜質: Genotoxic impurities, GTI
2、潛在遺傳毒性雜質: Potentially genotoxic impurities, PGI

▌專家解讀 

一、遺傳毒性雜質的鑒別

根據ICH M7指南，遺傳毒性雜質鑒別可采用兩種方法：
1、通過數據庫和文獻檢索致癌性和遺傳毒性數據(致突變性)(CPDB，IRIS，NTP，ECHA等)。
2、使用(定量)結構活性關系(QSAR)進行計算。采用QSAR方法預測細菌突變試驗（AMES）的結果來進行毒性評估。并采用兩種QSAR預測方法：一個方法基于專家規則（expert rule-based），另一個方法基于統計學(statistical-based)。QSAR模型符合OECD導則。如果兩種模型結果一致則認為結果可靠，如果結果不一致則需要提供支持數據進行專家分析。

二、遺傳毒性雜質的分類

根據文獻數據庫或者QSAR計算所得出的危害評估的結果，可將雜質分為5個類別，詳細分類見下表。

三、遺傳毒性雜質的限定

1、TTC：使用計算毒理學關注閾值（Threshold of Toxicological Concern, TTC）方法計算遺傳毒性雜質可接受攝入量。

2、特異性限度：可以根據嚙齒動物致癌數據，例如TD50值來計算化合物特異性的可接受攝入量；也可以使用基準劑量代替TD50值作為致癌效價的量化指標，例如基準劑量限置下限10%（BMDL10）。

3、LTL：短于生命周期（Less-Than-Lifetime），基于TTC 的可接受攝入量1.5μg/d被視為具有保護作用的壽命每日暴露量。

4、CoC：關注隊列（Cohort of Concern），有些結構基團被確定為具有較高的致癌性，即使攝入量低于TTC 水平，理論上仍會有潛在的顯著致癌風險，這類高效遺傳毒性致癌物，被稱為“關注隊列”。

四、遺傳毒性雜質的控制

控制策略是一套基于對當前產品和對工藝的理解而制定的有計劃的控制方法，用以保證工藝性能和產品質量。一個控制策略可以包括，但不限于以下內容：→點擊咨詢計算毒理
1、物料屬性控制（包括原料、起始物料、中間體、試劑、溶劑、內包材）；
2、設施和設備操作條件；
3、生產工藝設計中隱含的控制；
4、過程控制（包括過程檢測和工藝參數）；
5、原料藥和制劑的控制（例如，放行檢測）。

▌我們的服務

以勒標準在QSAR計算應用領域具有豐富的項目經驗，已為醫藥企業的數十個產品提供遺傳毒性雜質QSAR計算等服務，報告均成功應用于中國、美國、韓國等國家的藥品注冊并滿足官方評審要求。



◆ ICH M7 雜質 QSAR預測報告
◆ 遺傳毒性雜質TTC限量計算
◆ 遺傳毒性雜質分類
◆ 相似物查詢
◆ 亞硝胺類雜質分析
◆ AMES試驗委托代理

※ 以勒申明：

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