基因毒性雜質(genotoxic impurity，GTI)是指藥物中能直接或間接導致 DNA 受損引起基因突變，并具有致癌性或者潛在致癌可能性的一類雜質，由于其較一般雜質具有微量水平就存在潛在致突變性和致癌性風險的特點，是受到藥品監管機構和制藥企業重點關注和控制的對象。2002年歐洲藥物管理局(EMA)最先出臺了關于基因毒性雜質的管理法規，美國食品藥物管理局(FDA)、國際人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)等組織也針對基因毒性雜質先后頒發了相關界定、分類、限度、檢測和風險評估程序等一系列指南，目前已經成為藥品獲批及上市的關鍵指標之一。其中ICH M7的頒布具有里程碑式的意義，它將逐漸取代EMA遺傳毒性雜質限度指南和美國FDA遺傳毒性雜質指南草案，成為今后國際上廣泛通行的遺傳毒性雜質控制指導性文件。
一、我國決定適用M7（R2）指導原則
2024年1月5日，國家藥品監督管理局發布了決定適用《M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》國際人用藥品注冊技術協調會指導原則（以下簡稱M7（R2）指導原則）的公告。
國家食品藥品監督管理局于2016年發布的《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年 第80號）中提到“結合起始原料和本品的制備工藝，簡述對原料藥可能存在的基因毒性雜質所進行的分析和研究的結果，并按照ICH M7指導原則的要求說明控制的策略”。我國藥監部門于2017年6月加入 ICH，后續2020版中國藥典四部通則部分，添加了《9306 遺傳毒性雜質控制指導原則》，該指導原則的內容要求與ICH M7基本一致。如今國家藥品監督管理局發布了決定適用M7（R2）指導原則的公告，國內醫藥企業對于相關藥品遺傳毒性雜質的控制應符合M7（R2）的指導要求。
圖4 M7（R2）指導原則正文的英文原版與中文對照版
M7（R2）指導原則正文的英文原版與中文對照版可在國家藥品監督管理局藥品審評中心網站上下載。（https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/98921001ea6443633600848bbe2f0997）
二、M7（R2）適用范圍及企業適用情形
1.適用于新原料藥和新制劑臨床研究和后續上市申報階段。
2.適用于已上市藥品的上市后信息變更、以及在已上市制劑中使用的原料藥用于新制劑時的上市申請：
◆變更了原料藥合成工藝，導致產生了新雜質或提高了已有雜質限度；
◆變更了處方、組分或生產工藝，導致產生了新降解產物或提高了已有降解產物限度；
◆變更了適應癥或給藥方案，顯著影響了可接受的致癌風險水平。
3.本指導原則不適用于以下類型的原料藥和制劑中雜質潛在致突變性的評估：
① 生物/生物技術制品
② 肽類
③ 寡核苷酸
④ 放射性藥物
⑤ 發酵產品
⑥ 草藥
⑦ 動物或植物來源的粗制品
⑧ ICH S9所定義的擬用于晚期癌癥適應癥的原料藥和制劑
⑨ 矯味劑
⑩ 著色劑
? 香料
? 已上市藥物中使用的輔料
? 藥物包材相關的可浸出物
詳細的ICH M7指導原則適用情形請參考表1。
表1 ICH M7指導原則適用情形
情形 | 適用于原料藥 | 適用于制劑 |
新原料藥和相關制劑的注冊。 | 是 | 是 |
新原料藥和相關制劑的臨床試驗申請。 | 是 | 是 |
針對 ICH S9 抗癌藥物的新原料藥的臨床試驗申請。 | 否 | 否 |
孤兒藥的新原料藥的臨床試驗申請 | 是 | 是 |
使用已有原料藥且原料藥生產工藝沒有變更的新制劑的臨床試驗申請。 | 否 | 是 |
已批準的原料藥的新處方申請上市。 | 否 | 是 |
先前在一個成員地區獲得批準的藥品，首次在另一個不同的成員地區申請上市。藥品沒有變更。 | 是 | 是 |
已注冊原料藥變更供應商或生產場地。用于注冊申請的生產工藝沒有變更。 | 否 | 否 |
已有的用于晚期癌癥的藥品（在 ICH M7 發 布 后 批 準 的，基于 ICH S9 有 更高的限度），現注冊用于治療非危及生命的適應癥。 | 是 | 是 |
含新原料藥和已有原料藥的新復方制劑的上市申請。 | 是（新原料藥） 否（已有原料藥） | 是 |
三、雜質評估條件
應對新原料藥合成和貯藏期間以及新制劑生產和貯藏期間實際產生的和潛在的雜質進行評估。
雜質致突變性風險評估包含：
?原料藥如果在合成和貯藏期間，實際產生的合成和降解雜質水平超過 ICH Q3A 所述的鑒定限度。
?制劑如果在生產和貯藏期間，實際產生的合成和降解雜質水平超過 ICH Q3B 所述的鑒定限度。
?可能存在于最終的原料藥或制劑中的合成和降解雜質，并且在結構已知的情況下，應評估其致突變性。
四、雜質危害評估
通過數據庫和文獻的檢索以及QSAR計算，可將雜質劃分五個類別，即1類/2類/3類/4 類/5類，分類信息與流程請分別參考表2和圖5。
表2 根據致突變性和致癌性對雜質進行分類及控制
分類 | 定義 | 擬定的控制措施 |
1 | 已知致突變性致癌物 | 控制不超過該化合物特定的可接受限度 |
2 | 致癌性未知的已知致突變物（細菌致突變陽性*，但無嚙齒動物致癌性數據） | |
3 | 有警示結構，與原料藥結構無關，無致突變性數據 | 控制不超過可接受限度（適宜的 TTC）或進行細菌致突變試驗； 如無致突變性，歸為 5 類 如有致突變性，歸為 2 類 |
4 | 有警示結構，該警示結構與原料藥或與原料藥相關化合物（例如，工藝中間體）相同，且原料藥或與原料藥相關的化合物經測試為非致突變性。 | 按非致突變雜質控制 |
5 | 無警示結構，或有充分證據證明警示結構無致突變性或致癌性 | 按非致突變雜質控制 |
注：*或其它相關的陽性致突變性數據，這些數據可指示 DNA 反應活性相關的基因突變。（例如，體內基因突變研究顯示陽性）。
圖5 雜質致突變性分類評估流程
危害性評估首先通過對數據庫和文獻的檢索獲得的雜質致癌性和細菌致突變數據對實際和潛在雜質進行初步分析，根據表1將其歸為1類，2類或5類。如果無法獲得這樣的分類數據，則應進行預測細菌致突變性的（定量）構-效關系（(Q)SAR）評估。根據評估結果將雜質歸為3類、4類或5類。ICH M7（R2）推薦采用(Q)SAR方法學進行毒性評估，并指出應采用兩種互補的(Q)SAR 預測方法。一種方法應基于專家規則，另一種方法應基于統計學。(Q)SAR 模型采用的預測方法學應遵循經濟合作與發展組織（OECD）制訂的一般的驗證原則。如果經兩種互補的(Q)SAR 方法（專家知識規則和統計學）預測均沒有警示結構，則足以得出該雜質沒有致突變風險的結論，不建議做進一步的試驗（歸為表1中的5類）。對計算機系統得到的任何陽性、陰性、相互矛盾或無法得出結論的預測結果，如有必要，申請人可根據專業知識進行綜合評估，提供進一步支持性證據，合理論證并得出最終結論。
五、風險表征
每個雜質應按表1中的5個類別進行分類，然后根據導則推導1、2、3 類雜質可接受攝入量的風險表征：
◆基于特定化合物的風險評估數據制訂可接受攝入量：
1類雜質按照特定的可接受限度進行風險表征（已有的特定可接受限度或根據TD50線性外推法推導特定的可接受限度）
◆基于毒理學關注閾值（TTC）指定可接受攝入量：
2、3 類雜質按照可接受限度進行風險表征
六、控制
企業/公司根據M7（R2）指南準則對1、2 或 3 類雜質進行控制。
控制策略是一套基于對當前產品和對工藝的理解而制訂的有計劃的控制方法，用以保證工藝性能和產品質量。
參考文獻：
[1]萬君玥，陳華，尹婕.化學藥品中雜質的基因毒性評估策略以及相關分析方法研究進展[J].藥物分析雜志,2022,42(04):557-571.
[2]文海若，閆明，王亞楠等.藥物雜質遺傳毒性評價策略與監管研究[J]. 中國藥事, 2020, 34 (02): 131-140.
[3]國家食品藥品監督管理總局.總局關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（2016 年 第80 號）
[4]M7(R2)：ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC)IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENICRISK .
[5]M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險.
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